Leitfaden zur Forschungstechnologie für die Versiegelung von Verpackungssystemen mit chemischer Injektion

I. Übersicht
Ein Verpackungssystem ist die Summe aller Verpackungskomponenten, die ein pharmazeutisches Produkt enthalten und schützen, einschließlich Verpackungskomponenten, die in direkten Kontakt mit dem Medikament kommen, und Sekundärverpackungskomponenten. Dieser technische Leitfaden gilt hauptsächlich für das Verpackungssystem der Chemikalieninjektion. Das Verpackungssystem für Injektionspräparate sollte in der Lage sein, die Unversehrtheit des Produktinhalts aufrechtzuerhalten und gleichzeitig eine mikrobielle Invasion zu verhindern.

Verpackungsintegrität, auch Behälterverschlussintegrität genannt, bezieht sich auf die Fähigkeit des Verpackungssystems, den Verlust von Inhalt, das Eindringen von Mikroben und das Eindringen von Gasen (Sauerstoff, Luft, Wasserdampf usw.) oder anderen Substanzen zu gewährleisten dass das Medikament weiterhin die Sicherheits- und Qualitätsanforderungen erfüllt.Paketintegritätstest, oder Container-Closure Integrity Test, CCIT, ist ein Verpackungslecktest (einschließlich physikalisch-chemischer oder mikrobiologischer Testmethoden), der Risse oder Nähte erkennt, von denen einige die Größe und / oder den Ort des Lecks bestimmen können.

Dieser technische Leitfaden wurde unter Bezugnahme auf relevante nationale und internationale technische Richtlinien und Normen erstellt und konzentriert sich auf die Auswahl und Validierung von Siegelprüfmethoden für injizierbare Verpackungssysteme mit dem Ziel, die Erforschung und Bewertung von injizierbaren Chemikalien in dieser Phase zu erleichtern.
Die Erstellung dieses technischen Leitfadens basiert auf dem aktuellen Kenntnisstand zum Thema und wird mit der kontinuierlichen Verbesserung der einschlägigen Vorschriften und der Verbesserung der technischen Anforderungen der Arzneimittelforschung überarbeitet und verbessert.
II. Allgemeine Überlegungen
Zu den Hauptarten von Lecks in Injektionsverpackungssystemen gehören: 1) Eindringen von Mikroben; 2) Arzneimittelaustritt oder Eindringen von Flüssigkeit/Feststoff von außen; und 3) Änderung des Headspace-Volumengehalts, z. B. Headspace-Inertgasverlust, Vakuumunterbrechung und/oder externer Gaseintritt.
Die Anforderungen an die Versiegelungsqualität des Injektionsverpackungssystems können unterteilt werden in: 1) die Notwendigkeit, die Sterilität und den Inhalt der Produktkomponenten aufrechtzuerhalten, ohne das Kopfraumvolumen beizubehalten; 2) die Notwendigkeit, Sterilität, Produktkomponentengehalt und Kopfraumvolumen aufrechtzuerhalten; 3) die Anforderung, die Sterilität von Mehrdosenverpackungen aufrechtzuerhalten, d. h. nach dem Öffnen der Verpackung, um das Eindringen von Mikroben und das Auslaufen von Arzneimitteln während der Verwendung zu verhindern. Untersuchungen zur Versiegelung des Injektionsverpackungssystems sollten entsprechend den Produkteigenschaften durchgeführt werden.
Die Versiegelbarkeit des injizierbaren Verpackungssystems erfüllt die Anforderungen, was normalerweise bedeutet, dass das Verpackungssystem den mikrobiellen Herausforderungstest bestanden hat oder bestehen kann. Ein weiter Sinn bedeutet, dass keine Lecks vorhanden sind, die die Qualität des Arzneimittels beeinträchtigen würden. Basierend auf wissenschaftlichen Studien und Risikobewertungen sollten die maximal zulässigen Leckagegrenzen unter Berücksichtigung der Verpackungszusammensetzung und -montage, des Produktinhalts und der Umgebung, der das Produkt während seines Lebenszyklus ausgesetzt sein kann, festgelegt werden. Ein Verpackungssystem gilt als gut abgedichtet, wenn seine Leckage die maximal zulässige Leckage (Maximum Allowable Leakage Limit, MALL) nicht überschreitet.

Versiegelung von VerpackungssystemenForschung beginnt in der Phase der Produktentwicklung und setzt sich über den gesamten Produktlebenszyklus fort. (1) in der frühen Phase der Produktentwicklung sollte die Auswahl des Verpackungssiegelsystems und die Qualitätskontrolle erfolgen, einschließlich der Quellen des Verpackungskomponentensystems, der physikalischen Indikatoren, der Komponentengröße, der Übereinstimmung usw.; (2) Produktprozessentwicklung, achten Sie auf die wichtigsten Prozessschritte und wichtige Prozessparameter im Zusammenhang mit der Versiegelbarkeit von Forschung und Kontrolle; (3) die Entwicklung und Validierung von Siegelprüfmethoden, achten Sie auf Methodenauswahl und Empfindlichkeit, die Methode muss sein (4) die Stabilität des frühen und späten außerhalb der anderen Zeitpunkte kann als Verpackungssystem Siegeltest verwendet werden Alternative zur aseptischen Inspektion; (5) die Einrichtung von Inspektions- und Kontrollmaßnahmen für die Versiegelung von Verpackungssystemen in der kommerziellen Produktion, achten Sie auf die Sammlung und Sammlung von Leckage- und Versiegelungstestdaten, die für die Erkennung und Vermeidung von Betriebsabweichungen nützlich sind, die die Versiegelung der Verpackung beschädigen; (6) Post-Marketing-Änderungen am Medikament können die Verpackungsversiegelung beeinflussen. (6) Post-Marketing-Änderungen am Medikament können die Verpackungsversiegelung beeinflussen.

Ⅲ. das Verpackungssystem, Versiegelungsforschung, Verifizierung und Lebenszyklusmanagement
1, Designauswahl des Verpackungssiegelsystems
Die Designauswahl der Produktverpackung sollte auf den Qualitätsanforderungen des injizierbaren Produkts (z. B. Sterilität des Produkts und Aufrechterhaltung des Kopfraums) basieren und dabei den Produktinhalt, den Produktionsprozess, die Stabilitätsanforderungen, die Lagerungs- und Vertriebsumgebung berücksichtigen. und die endgültige Verwendung des Produkts. Bestimmen Sie die Verpackungsform, wählen Sie Verpackungskomponenten aus und legen Sie strenge Kontrollstandards für physikalische Indikatoren, Komponentenabmessungen und -abweichungen, Übereinstimmungsanforderungen usw. fest.
2, Produktprozessentwicklung und -validierung
Die Produktprozessentwicklungsphase muss sich auf die Schlüsselfaktoren konzentrieren, die die Versiegelbarkeit der Verpackung beeinflussen, wie Schlüsselschritte, Prozessbedingungen, Produktionslinien und historische Erfahrungen mit diesem Verpackungssystem.
Die Siegelfähigkeit des Injektionsverpackungssystems sollte validiert werden. Um die Unversehrtheit der Versiegelung unter den strengsten Bedingungen nachzuweisen, werden normalerweise Validierungsmuster hergestellt, um die schlechtesten Bedingungen des Prozesses zu simulieren. Testproben sollten Proben umfassen, die unter simulierten Worst-Case-Prozessbedingungen hergestellt wurden, und auch die Auswirkungen der Produktlagerung, des Transports, der Verwendung usw. auf die Dichtheit des Verpackungssystems berücksichtigen. Zweck der Verpackungsentwicklung und anschließenden Validierung ist es, durch den Einsatz zuverlässiger Prozesse unter den vorgegebenen Betriebsparametern die kontinuierliche Produktion von produktgerechten Verpackungen in zuverlässiger Qualität zu gewährleisten.
3, die Wahl der Verpackungsversiegelung Inspektionsmethoden
Die Inspektion der Verpackungsversiegelung sollte die Art der Verpackung, die erwarteten Kontrollanforderungen, die Eigenschaften des Arzneimittels selbst, den Produktionsprozess und die verschiedenen Stadien des Arzneimittellebenszyklus sowie die Empfindlichkeit und Anwendbarkeit der Inspektionsmethode auf der Grundlage des Risikos berücksichtigen Begutachtung, die Auswahl geeigneter Dichtigkeitsprüfmethoden.
Dichtungsprüfverfahren werden in zwei Kategorien eingeteilt: deterministische Verfahren und probabilistische Verfahren.

In der folgenden Tabelle sind die gängigen Dichtungsprüfmethoden als Referenz aufgeführt.

a Verweis auf die einschlägigen nationalen und internationalen Richtlinien geben die Daten der Gasleckagerate und der entsprechenden Leckageöffnungsgröße an, die Übereinstimmung ist eher theoretisch als absolut gleichwertig. Die spezifischen Werte variieren je nach Produktverpackung, Testinstrumenten, Testverfahrensparametern und Testprobenvorbereitung.

Zusammenhang zwischen Gasleckrate und Lecköffnungsgröße

Dichtungsinspektionsverfahren können vorzugsweise die maximal zulässige Leckagegrenze des Produkts ermitteln, deterministische Verfahren, die Empfindlichkeit des Verfahrens usw. verifizieren. Wenn die Empfindlichkeit der Methode das Niveau der maximal zulässigen Leckagegrenze des Produkts nicht erreichen kann oder die maximal zulässige Leckagegrenze des Produkts nicht klar ist, wird empfohlen, dass mindestens zwei Methoden (von denen eine für die mikrobielle Herausforderung empfohlen wird -Methode) für die Siegelbarkeitsstudie verwendet werden, und es sollte eine vergleichende Untersuchung der Sensitivität der beiden Methoden durchgeführt werden. Die mikrobielle Herausforderungsmethode muss unter Berücksichtigung der Art des Mikroorganismus, der Konzentration der Bakterienlösung, der Art des Mediums und der Expositionszeit festgelegt werden.

4, Validierung der Methode zur Überprüfung der Versiegelbarkeit der Verpackung

Versiegelungsinspektionsmethoden erfordern eine angemessene methodische Validierung. Konzentrieren Sie sich auf die Untersuchung der Empfindlichkeit der Methode. Die Empfindlichkeit bezieht sich auf die Methode, mit der die minimale Leckrate oder Leckgröße zuverlässig erkannt werden kann. Der Zweck besteht darin, die Beziehung zwischen dem Eindringen von Mikroben oder anderen Leckagerisiken und der Art / Größe der Leckpore herauszufinden und somit zu klären Nachweisfähigkeit des Nachweisverfahrens. Die Sensitivität der Methode wird durch anspruchsvolle wiederholte Tests von Verpackungen mit und ohne Undichtigkeiten bestätigt.
Die Methodenvalidierung erfordert die Etablierung negativer und positiver Kontrollproben. Negativkontrollen sind Verpackungsbehälter ohne bekannte Leckageporen, während Positivkontrollen Verpackungsbehälter mit bekannten Leckageporen sind, die durch Laserperforation, Mikrotubuli-/Kapillarpiercing usw. entstanden sind ist die Verwendung mehrerer positiver Kontrollproben mit unterschiedlichen Porengrößen besonders wichtig, um den Zusammenhang zwischen Nachweiswahrscheinlichkeit und Leckporengröße zu klären. Negativ- und Positivkontrollen können in einer für das zu testende Produkt typischen Weise aus normal prozessbehandelten Komponenten zusammengestellt werden.
Chargen und Mengen von Verpackungsmustern, die für die Validierung verwendet werden, richten sich in erster Linie nach der Komplexität des verpackten Produkts, den Qualitätsanforderungen des Produkts und den Vorerfahrungen des Herstellers und werden auf der Grundlage der Ergebnisse der Risikobewertung entwickelt.
5. Dichtungsanforderungen für Stabilitätsstudien
Sterilitätsprüfungen werden zu Beginn und am Ende der Stabilitätsstudie für injizierbare Arzneimittel durchgeführt, und die Versiegelbarkeitsprüfungen des Verpackungssystems können stattdessen zu anderen Zeitpunkten verwendet werden. Die angewandte Prüfmethode der Versiegelung sollte methodisch validiert sein.

6,Dichtungsinspektionin der vorgeschlagenen Produktionsphase
Zur Verifizierung des Prüfverfahrens sollte die vorgeschlagene Produktionsphase der Dichtheitsprüfung genutzt werden.
Die Sicherstellung der Versiegelung von Verpackungssystemen hängt hauptsächlich von einem guten Produktdesign (Verpackungsauswahl) und der Kontrolle des Produktherstellungsprozesses ab, anstatt sich ausschließlich auf Online-Leistungstests oder die Endkontrolle des Produkts zu verlassen, da nicht alle Versiegelungsfehler von Verpackungssystemen leicht erkannt werden können.
Basierend auf der Risikobewertung sowie den während der Produktentwicklungs-, Validierungs- und Produktionsphasen gesammelten Siegelbarkeitsdaten der Verpackung werden Siegelbarkeitsprüfungen in der kommerziellen Produktion durchgeführt. Schmelzversiegelte Produkte (wie Glas- oder Kunststoffampullen) sollten auf 100-prozentige Versiegelbarkeit getestet werden, und die Versiegelbarkeit anderer Verpackungsbehälter sollte gemäß Betriebsverfahren beprobt werden. Für Produkte mit hohem Risiko, wie z. B. großvolumige Weichbeutelverpackungen, wird empfohlen, der Prozessvalidierung der Siegelfähigkeitsprüfung eine bestimmte Anzahl von Proben hinzuzufügen, um die Machbarkeit der vorgeschlagenen Verpackungsmaterialien und Produktionsprozesse zu bestätigen. die wissenschaftliche Entwicklung von Probenahmeplänen in der kommerziellen Produktion, um die Anzahl und Häufigkeit der Proben zu erhöhen; und die Bedingungen für eine 100-prozentige Siegelfähigkeitsprüfung.
7, Post-Marketing-Änderungen an der Arzneimittelstudie
Wenn das Verpackungsdesign, die Verpackungsmaterialien und/oder die Bedingungen des Produktionsprozesses und andere Änderungen das Verpackungssiegel beeinflussen können, sollte das Produktverpackungssystem für eine Neubewertung und Neuvalidierung des Siegels in Betracht gezogen werden.
IV. Zubehör
Maximal zulässige Leckagegrenze
Die maximal zulässige Leckagegrenze MALL ist die maximal zulässige Leckagerate oder Leckagegröße des Produkts, d. h. unter dieser Leckagerate oder Leckagegröße besteht kein Leckagerisiko, das die Sicherheit und Qualität des Produkts beeinträchtigt, was dies gewährleisten kann das Produkt während der Haltbarkeitsdauer und Verwendung die entsprechenden physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Qualitätsanforderungen erfüllt.

Die Bestimmung der maximal zulässigen Leckagegrenze für ein Verpackungssystem basiert normalerweise auf Wissenschaft und Risiko und sollte die Verpackungszusammensetzung und -montage, den Produktinhalt und die Umgebung berücksichtigen, der das Produkt während seines Lebenszyklus ausgesetzt sein kann. Einige Studien haben gezeigt, dass starre Verpackungen mit Poren mit einem Durchmesser von etwa {{0}},1 μm ein geringes Risiko eines Flüssigkeitsaustritts aufweisen, während Poren mit einem Durchmesser von etwa 0,3 μm ein Risiko für das Eindringen von Mikroben darstellen . Für starre Verpackungen, bei denen kein Kopfraum eingehalten werden muss, kann eine maximal zulässige Leckagegrenze von 6 × 10-6 mbar-L/s verwendet werden, was Poren mit Durchmessern zwischen 0,1 und 0,3 μm entspricht . Die Auswahl dieser konservativen maximal zulässigen Leckagegrenze stellt ein geringeres Risiko des Eindringens von Mikroben oder des Auslaufens von Flüssigkeiten sicher, und es werden möglicherweise keine zusätzlichen Studien zum Eindringen von Mikroben oder Flüssigkeiten durchgeführt, um die Größe der Schwachstelle zu charakterisieren.Weitere Produkttechnologieforschung unterGBPI-Testinstrumente.

V. REFERENZEN
1. Staatliches Drug Administration Drug Review Center. Technische Anforderungen für eine konsistente Bewertung der Qualität und Wirksamkeit von generischen chemischen Injektionsmitteln (Nr. 2, 2020)
2. Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel (überarbeitet 2010) (Verordnung Nr. 79 des Gesundheitsministeriums)
3. „Arzneimittel-GMP-Leitfaden für sterile Arzneimittel“ China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Validierungsleitfaden für die pharmazeutische Herstellung, Chemical Industry Press, 2003.
5. Alleinstellungsmerkmal<1207>Bewertung der Verpackungsintegrität – sterile Produkte.
6. Alleinstellungsmerkmal<1207.1>Paketintegritätsprüfung in der Produktlebenszyklus-Testmethodenauswahl und -validierung. 7.
7. Alleinstellungsmerkmal<1207.2>Technologien zum Testen von Paketintegritätslecks. 8.
8. Alleinstellungsmerkmal<1207.3>Verpackungssiegel-Qualitätstest-Technologien. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Technischer Bericht Nr. 27. Unversehrtheit der pharmazeutischen Verpackung. 1998. 10.
FDA. Leitfaden für die Industrie: Behälter- und Verschlusssystem
Integritätsprüfung anstelle von Sterilitätsprüfung als Bestandteil des Stabilitätsprotokolls für sterile Produkte.
FDA. Leitfaden für die Industrie: Integritätsprüfung von Behältern und Verschlusssystemen anstelle von Sterilitätsprüfungen als Bestandteil des Stabilitätsprotokolls für sterile Produkte. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Impulse für den Revisionsprozess. Pharmakopöe-Forum. 2014, 40(5). 12.
FDA. Leitfaden für die Industrie – Behälterverschlusssysteme zum Verpacken von Humanarzneimitteln und Biologika (Dokumentation zu Chemie, Herstellung und Kontrollen). 1999.